Warum ist die Nichtzielanalyse das Kernverfahren der Extractables- und Leachables-Prüfung?
Die Nichtzielanalyse, englisch non-target analysis (NTA), charakterisiert eine Probe hinsichtlich aller enthaltenen Verbindungen, ohne diese vorher festzulegen. Genau das ist bei Medizinprodukten notwendig, weil das Stoffinventar durch Additive, Verarbeitung, Sterilisation und Alterung nur unvollständig bekannt ist. Ein Großteil der Extractables- und Leachables-Prüfung wird deshalb als Nichtzielanalyse durchgeführt (Jenke et al., 2024).
Die Nichtzielanalyse ist kein Selbstzweck, sondern die Datenquelle des Risikomanagements. Schon der Titel der ISO 10993-18:2020 stellt die chemische Charakterisierung in den Rahmen eines Risikomanagementprozesses. Die quantitative toxikologische Risikobewertung benötigt zwei Größen: die Identität eines Stoffes, weil sie seine Toxikologie bestimmt, und seine Konzentration, weil sie die Exposition der Patient*innen festlegt (Jenke et al., 2024).
Von der Zielanalyse unterscheidet sich dieser Ansatz grundlegend. Die Zielanalyse optimiert Methode und Empfindlichkeit auf eine kleine, vorab definierte Substanzliste und liefert für diese Stoffe die besten Daten. Die Nichtzielanalyse opfert diese Optimierung zugunsten einer möglichst breiten Erfassung. Zwischen beiden steht die Verdachtsanalyse, englisch suspect screening analysis, die mit NTA-Methoden gezielt nach bekannten Verdachtsstoffen sucht, etwa nach den Abbauprodukten eines eingesetzten Antioxidans (Jenke et al., 2024).
Der Preis dieser Breite ist Unsicherheit an drei Stellen: bei der Anwesenheit eines Stoffes oberhalb der Bewertungsschwelle, bei seiner Identität, weil der Bibliotheksabgleich selten einen perfekten Treffer liefert, und bei seiner Konzentration, weil ohne Referenzsubstanz über Surrogatstandards quantifiziert wird (Jenke et al., 2024).
Wie belastbar eine Identifizierung ist, zeigt die Praxis bei unbekannten Verbindungen. In einer Fallstudie wurden zwei unbekannte Extractables erst durch die Kombination aus Flüssigchromatografie, hochauflösender Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie strukturell aufgeklärt (Fu et al., 2022). Ein Bibliothekstreffer allein genügt für sicherheitsrelevante Befunde nicht.
Analytische Unsicherheit als Größe im Risikomanagement
Die Unsicherheit lässt sich über den Unsicherheitsfaktor beziffern, der die Streuung der Responsefaktoren zwischen verschiedenen Verbindungen abbildet. Für die Gaschromatografie mit Massenspektrometrie schlagen Jenke et al. (2024) auf Basis publizierter Datensätze einen Konsenswert von 2 vor; der Mittelwert der ausgewerteten Literaturwerte liegt bei 2,06.
Für die Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie fällt die Streuung deutlich größer aus. Die berichteten relativen Standardabweichungen der Responsefaktoren liegen zwischen 43 und 156 Prozent, im Mittel bei 98 Prozent. Rechnerisch ergäbe sich daraus ein Unsicherheitsfaktor von 50, der praktisch nicht handhabbar ist, weshalb ein Konsenswert von 10 vorgeschlagen wird (Jenke et al., 2024).
Damit wird die analytische Unsicherheit zu einer Stellgröße des Risikomanagements. Der Unsicherheitsfaktor senkt den analytischen Bewertungsschwellenwert, wodurch mehr Stoffe identifiziert, quantifiziert und toxikologisch bewertet werden müssen. Eine schlecht charakterisierte Methode verschiebt so den Aufwand von der Analytik in die Risikoakte, ohne die Sicherheit des Medizinprodukts zu erhöhen.
Wie werden Analysenwert und toxikologischer Grenzwert verknüpft?
Die toxikologische Risikobewertung verknüpft die gemessene Konzentration eines Stoffes mit der zu erwartenden Exposition und einem zulässigen Tagesgrenzwert. Für Medizinprodukte regelt die ISO 10993-17:2023 die Ableitung dieser Grenzwerte für die einzelnen Bestandteile. Erst dieser Schritt entscheidet, ob ein nachgewiesener Stoff ein reales Sicherheitsproblem darstellt oder toxikologisch unkritisch bleibt.
Als Anker dient der Schwellenwert toxikologischer Besorgnis. Für potenziell DNA-reaktive, also mutagene Verunreinigungen ohne eigene Karzinogenitätsdaten liegt dieser Schwellenwert bei 1,5 µg pro Tag und entspricht rechnerisch einem zusätzlichen Krebsrisiko von 1 zu 100.000 bei lebenslanger Exposition (Kuzmič et al., 2026). Für die sogenannte Cohort of Concern, zu der aflatoxinähnliche Verbindungen, N-Nitroso-Verbindungen und Alkyl-Azoxy-Verbindungen zählen, gelten niedrigere Grenzwerte, weil diese Stoffgruppen eine besonders hohe mutagene Potenz aufweisen (Kuzmič et al., 2026).
Aus dem toxikologischen Grenzwert leitet sich rückwärts der analytische Anspruch ab. Der analytische Bewertungsschwellenwert, der Analytical Evaluation Threshold, legt fest, ab welcher Konzentration ein Stoff identifiziert und toxikologisch bewertet werden muss. Er hängt von Produktgröße, Kontaktdauer und Körpergewicht ab und fällt bei Medizinprodukten für Neugeborene deutlich niedriger aus. Nachweis- und Bestimmungsgrenze müssen darunter liegen, was bei großer Oberfläche oder langer Kontaktdauer technisch anspruchsvoll wird (Szymanski et al., 2025). Zugleich überschätzt eine aggressive Extraktion die reale Exposition: Physikalisch modellierte, klinisch relevante Expositionsdosen können mehr als hundertfach unter den unter aggressiven Bedingungen gemessenen Mengen liegen (Turner et al., 2020).
Welche Entwicklungen prägen die chemische Charakterisierung 2026?
Die Normung schließt derzeit ihre größte methodische Lücke, nämlich die Nichtzielanalyse. Mit der ISO/NP TS 25364 entsteht eine technische Spezifikation für die Entdeckung, Identifizierung und Quantifizierung von Extractables und Leachables aus Medizinprodukten mittels Nichtzielanalyse, die die ISO 10993-18 ergänzen soll (Szymanski et al., 2025).
Der Bedarf ist konkret benannt. Jenke et al. (2024) führen als Schwachstellen der ISO 10993-18:2020 die Messunsicherheit, die Ableitung des analytischen Bewertungsschwellenwerts sowie fehlende Vorgaben zu Identifizierung und Quantifizierung von Extractables und Leachables auf.
Besonders folgenreich ist die offene Frage der Referenzstandards. Die ISO 10993-18 legt nicht fest, nach welchem Verfahren Referenzsubstanzen für die Nichtzielanalyse auszuwählen sind, weshalb Ergebnisse zwischen Laboren nicht reproduzierbar sind. Eine Arbeitsgruppe der Food and Drug Administration hat deshalb 106 Referenzstandards für Polymeradditive zusammengestellt, die ein breites Spektrum physikalisch-chemischer Eigenschaften und toxikologischer Endpunkte abdecken (Yun et al., 2025).
Eine zentrale Erkenntnis dieser Arbeit betrifft die Quantifizierung direkt. Zwischen sechs untersuchten physikalisch-chemischen Eigenschaften der Substanzen und ihren relativen Responsefaktoren in Gaschromatografie und Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie bestand kein signifikanter Zusammenhang (Yun et al., 2025). Ein Surrogatstandard lässt sich also nicht allein über Ähnlichkeit in Polarität oder Molmasse begründen, was die verbreitete Praxis der Standardauswahl infrage stellt. Für das Risikomanagement bedeutet das: Eine unbegründete Standardauswahl erzeugt Konzentrationswerte, die zwischen Laboren nicht reproduzierbar sind und die Risikobewertung entsprechend schwach absichern.
Der regulatorische Druck wächst parallel zur Fallzahl. Das Center for Devices and Radiological Health der Food and Drug Administration verzeichnete von 2021 bis 2023 jährlich mehr als 19.000 Zulassungsanträge für Medizinprodukte (Yun et al., 2025) und veröffentlichte im April 2024 einen öffentlichen Datensatz mit relativen Responsefaktoren, an dem Labore ihre gaschromatografischen Methoden überprüfen können. Für die toxikologische Bewertung zeichnet sich mit dem Entwurf der ICH-Leitlinie Q3E eine Harmonisierung ab (Kuzmič et al., 2026).
Die größte verbleibende Schwachstelle sind Spektrenbibliotheken. Vor allem bei nichtflüchtigen organischen Verbindungen sind längst nicht alle Abbauprodukte, Extractables und Leachables erfasst, sodass unbekannte Stoffe unidentifiziert bleiben und in der Risikobewertung fehlen können.
Wie verändert das Recycling medizinischer Kunststoffe die Anforderungen?
Recycelte Medizinkunststoffe bringen ein verändertes Stoffinventar mit, dessen Vorgeschichte aus Verarbeitung, Sterilisation, Nutzung und Aufbereitung nicht dokumentiert ist. Damit verschiebt sich die chemische Charakterisierung von der Prüfung bekannter Rezepturen hin zur Aufklärung unbekannter Stoffprofile, und die Anforderungen an Analytik und Risikobewertung steigen entsprechend.
Der rechtliche Rahmen bewegt sich bereits. Nach Artikel 7 der Verordnung (EU) 2025/40 über Verpackungen und Verpackungsabfälle müssen Kunststoffverpackungen ab dem 1. Januar 2030 Mindestanteile an Rezyklat enthalten, bei kontaktempfindlichen Verpackungen aus anderen Kunststoffen als Polyethylenterephthalat 10 Prozent. Kontaktempfindliche Verpackungen von Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika sind nach Artikel 7 Absatz 4 ausgenommen, die Kommission prüft jedoch bis zum 12. Februar 2032, ob diese Ausnahmen weiterhin gerechtfertigt sind. Medizinprodukte sind zudem nicht vom Anwendungsbereich der Ökodesign-Verordnung (EU) 2024/1781 ausgenommen.
Was mehrfache Aufbereitung bewirkt, zeigen eigene Arbeiten an medizinischem Polypropylen-Copolymer. Nach vier Verarbeitungszyklen mit Gammabestrahlung sank der Gehalt des Stabilisators Tinuvin 622 um 22 Prozent und die Nullviskosität um 80 Prozent, während die Bildung flüchtiger Verbindungen deutlich zunahm (Espelage et al., 2026a). Die Kombination aus zwei Spritzguss- und Bestrahlungszyklen mit 25 kGy und beschleunigter Alterung führte zum Abbau der Antioxidantien Irganox 1010 und Irgafos 168 sowie zur Bildung des Radiolyseprodukts 1,3-Di-tert-butylbenzol (Espelage et al., 2026b).
Für das Risikomanagement folgt daraus eine klare Konsequenz. Jeder Aufbereitungszyklus verbraucht Stabilisatoren und erzeugt Abbau- und Radiolyseprodukte, die in keiner Materialspezifikation stehen. Eine Zielanalytik auf bekannte Additive greift dort zu kurz, weshalb die Nichtzielanalyse zur Voraussetzung dafür wird, dass recycelte Medizinkunststoffe bewertbar bleiben.
Was Hersteller jetzt konkret angehen sollten
Die E&L-Analytik liefert die Datenbasis, auf der das Risikomanagement eines Medizinprodukts steht. Wer Extraktionsbedingungen, Methodenkombination und Bewertungsschwellen früh festlegt, vermeidet späte Nachforderungen der Benannten Stelle. Empfehlenswert ist, die chemische Charakterisierung bereits in der Materialauswahl zu verankern, Sterilisation, Lagerung und Aufbereitung als eigene Eintragsquellen zu behandeln und den Unsicherheitsfaktor aus eigenen Responsefaktor-Daten abzuleiten (Jenke et al., 2024).
